放射線治療の効果を高めるレブリチン

レブリチン®の特長

革新性

革新性

腫瘍に長く留まる
放射線増感剤

  1. 1

    世界初※、日本発の放射線増感剤

    ※日本、FDA、EMAで承認された動物用医薬品として

  2. 2

    腫瘍に特異的に長く留まる
    画期的な有効成分

相乗効果

相乗効果

3つの作用で
放射線の効果を増強

  1. 1

    腫瘍の再酸化作用

    腫瘍内の血流を増やす

    ヘモグロビンから酸素の遊離を促進

    腫瘍の酸素分圧上昇作用（投与30分） 増感作用

  2. 2

    放射線照射による腫瘍細胞DNA損傷の固定化作用

    2は1に付随して認められる作用

  3. 3

    腫瘍の血管新生スイッチオフ作用
    （投与24h~72h）

高い安全性

高い安全性

腫瘍に長く留まる一方、腫瘍外では素早く代謝される天然由来の有効成分

  1. 1

    腫瘍以外からは速やかに加水分解、排出され、残留しない

  2. 2

    有効成分SQAPは、ウニ、スギノリに由来する細胞毒性の低い糖脂質

開発の経緯

1990年代後半

札幌医科大学の研究グループがSQMG(スルホキノボシルモノアシルグリセロール)を発見し、マウスに移植されたヒト肺癌に対する抗腫瘍効果が示される1)2)。
また、同時期に東京理科大学の研究グループがSQMGの類縁体であるSQDG(スルホキノボシルジアシルグリセロール)を発見し、DNAポリメラーゼの阻害作用を有することが報告される3)。

SQMG
SQDG

2006年

担癌マウスモデル(TE-8、A549)においてSQMGの放射線増感作用が確認される4)。

ヒト食道上皮がん
ヒト肺腺がん
ヒト肺腺がん

2007年

SQMG/SQDGと同じ性質を持ち、大量生産可能なSQAPの化学合成に成功。

SQAPの化学構造

薬理作用

相乗効果

相乗効果

レブリチン®は、腫瘍の再酸素化を中心とした
次の3つの作用により、放射線増感効果を示す。

  1. 1

    腫瘍の再酸化作用

    • 腫瘍内の血流を増やす
    • ヘモグロビンからの酸素の遊離を促進
      腫瘍の酸素分圧上昇作用(投与30分)増感作用
  2. 2

    放射線照射による腫瘍細胞DNA損傷の固定化作用

    2は1に付随して認められる作用

  3. 3

    腫瘍の血管新生スイッチオフ作用（投与24h~72h）

作用 1 腫瘍の再酸素化作用5)

レブリチン投与比較
レブリチン投与後の推移

作用 2 放射線照射による腫瘍細胞のDNA損傷の固定化作用4)6)

放射線照射による腫瘍細胞のDNA損傷の固定化作用

作用 3 腫瘍の血管新生スイッチオフ作用(投与24h~72h)7)

レブリチン®は、HIF-1αを直接的、間接的に減少させ、抗血管新生因子を増加させる（血管新生スイッチオフ）。
この作用により、腫瘍の再増殖や再発が遅延する可能性がある。

腫瘍の血管新生スイッチオフ作用(投与24h~72h)
肺細胞癌マウスモデル(HAK1-B)におけるレブリチンの血管新生スイッチオフ効果

製剤特性

製品名
レブリチン®注射用40mg
有効成分
スルホキノボシルアシルプロパンジオールカルシウム
製剤
凍結乾燥製剤
含量(1バイアル中)
40mg
製剤特性
効果・効能
犬の鼻腔内腫瘍(ステージ3またはステージ4の腺癌に限る。)における放射線治療の効果の増強
用法・用量
本剤1バイアルを用時10mLの日局注射用水で溶解する体重1kgあたり1mL(有効成分として4mg/kg)を
放射線照射の15分〜30分前に静脈内に投与する。
標準的な投与として1週間隔で6回投与とする。
保管方法
室温保存

紹介動画

【レブリチン】対談_放射線治療とSQAP_前半

【レブリチン】対談_放射線治療とSQAP_後半

よくある質問

Q

承認内容にある、ステージ3または4の鼻腔内腺癌とはどのようなものですか？

A

レブリチン®の臨床試験等はアダムスのステージングに基づいて8)、分類、実施し、承認内容もこれに基づきます。
ステージ3、4は鼻腔内腺癌の中でも進行したステージとされます。詳細は下表をご確認ください。

承認内容にある、ステージ3又は4の鼻腔内腺癌とはどのようなものですか？
Q

溶解後に濁り・異物があるのですが、どうしたらよいでしょうか？

A
  • 溶解直後の泡立ちや結晶物については数分の静置により消失します。
  • 低温化等において白濁や異物が生じることがあります。
    もし白濁が生じた場合は、湯せんなどで50℃程度に加温し溶解させてください。
    ※いずれも異物が消失しない場合は使用しないでください。
Q

投与の際に気を付けることはありますか？

A
  • 静脈内投与し、急速な投与は避けてください。
  • 既知の副作用として血管痛/血管炎が知られているため、あらかじめご家族にお伝えください。
    下記の対策で軽減するとの報告があります。
    • 確実な血管確保（漏れた場合、浮腫が生じるとの報告がある）
    • 投与後の十分なフラッシュ（1mL以上目安）
    • 腕を曲げた状態など薬液が投与部位に滞留する状況を避ける
Q

正常組織が増感されることはありますか？

A

レブリチン®の作用機序は完全には解明されておりませんが、増感作用が腫瘍の低酸素領域の酸素化を介するものであることから、皮膚等の十分に酸素が存在する組織が増感される可能性は低いと考えられます。
なお、臨床試験における皮膚障害の発言はレブリチン®群と対照薬群で同程度でした。ただし、外観上正常組織と思われる組織でも腫瘍細胞の浸潤等があれば増感作用をもたらす可能性があること、当社で有しているデータはすべてリニアックを使用したものであり、オルソボルテージ治療装置におけるデータは持ち合わせていないことにご留意ください。

Q

尿中排泄との事ですが、腎機能が低下した動物に投与しても大丈夫でしょうか？

A

臨床試験の対象になった症例はいずれも高齢であり、腎機能の低下が疑われた症例も含まれましたが、投与後の腎機能について対照群との間に差は認められませんでした。また、レブリチン®は投与後速やかに肝臓で代謝され、尿中から排泄されますが、排泄されるのは増感作用を持たない分解物であることからも腎機能低下動物への投与リスクは低いと考えられます。
ただし、腎機能や肝機能が低下した犬を対象とした試験は実施していないため、個々の症例の状態を総合的に判断し投与の可否をご判断ください。

参考文献

  1. Sahara, H., Ishikawa, M., Takahashi, N., et al.(1997)’’In vivo anti-tumor effect of 3’-sulphonoquinovosyl1’-monoacylglyceride isolated from sea urchin (strongylocentrotus intermedius) intestine’’ Br J cancer. 75[3] 3:324-332
  2. Sahara, H., Hanashima, S., Yamazaki, T.,et al. (2002)’’Anti-tumor effect of chemically synthesized sulfolipids based on sea urchin’s natural sulfonoquinovosylmonoacylglycerols.’’ Jon J Cancer Res. 93(1):85-92
  3. Ohta, K., Mizushima, Y., Hirata, N., et al. (1998)’’Sulfoquinivosyldiacylglycerol, KM043 a new potent inhibitor of eukaryotic DNA polymerases and HIV-reverse transcriptase type 1 from a marine red alga, Gigartina tenella.’’ Chem Pharm Bull (Tokyo), 46(4):684-686.
  4. Sakimoto, I., Ohta, K., Yamazaki, T., et al. (2006) ’’Alpha-Sulfoquinivosyldiacylglycerol Is a Novel Potent Radiosensitizer Targeting Tumor Angiogenesis’’ Cancer Res. 66(4):2287-95
  5. 社内データ(レブリチン®申請用資料/吸収等試驗)
  6. Takakusagi, Y., Naz, S., Takakusagi, K., et al. (2018) ‘’A Multimodal Molecular Imaging Study Evaluates Pharmacological Alteration of the Tumor Microencironment tonImprove Radiation Response’’ Cancer Res. 78(24)
  7. Iwamoto, H., Nakamura, T., Koga, H., et al. (2015) ‘’Inhibition of hypoxia-inducible factor via up regulation of von Hippel-Lindau protein induces angiogenic switch off in a hepatoma model’’ Molecular therapy-Oncolytic 2, 15020
  8. Adams, W.M., Kleiter, M.M., Thrall, D.E., et al. (2009) ‘’Prognostic significance of tumor histology and computed tomographic staging for radiation treatment response of canine nasal tumors’’ Vet radios Ultrasound 50 (2):330-5